马明德皇后的父亲是东汉著名的伏波将军马援。因辅助汉光武帝刘秀平定天下战功卓着，但因为得罪了权贵光武帝刘秀的女婿梁松，遭其陷害。马援年仅十岁的三女儿（即马明德皇后）担负起治理家务的重任，她不仅能独立处理家中大小事务，而且在与其他家族交往时也能如成年人一样从容应对。
公元52年，十三岁的马明德选入太子刘庄的宫中。她入宫后悉心侍奉阴皇后，对其他的人也是礼仪周备，57年汉明帝刘庄即位，因马氏德冠后宫，遂立为后，史称明德皇后。马皇后不仅品德出众，也很有才华，能背诵《易经》，熟读《春秋》、《楚辞》、《周礼》等传统经典。
马皇后生性宽仁，谦恭节俭，不喜好游乐，平易近人。平时都穿粗布衣服，除了国家大典场合，从不穿贵重的丝绸织绣之衣。后宫的嫔妃对她非常钦佩。
马皇后虽不干预朝政，但对世事却明断有理。公元70年，明帝的异母兄弟楚王刘英企图谋反，事情败露后，明帝不忍处死刘英，只是废黜了刘英的爵位，徙往丹阳郡（今属安徽）。刘英到丹阳后自杀，明帝认为是有人鼓动楚王谋反，下令彻查其党羽，一时受株连的人不计其数，许多大臣纷纷劝谏，但明帝根本不听。马皇后知道被抓的人大部份都是冤枉的，十分忧虑。一天明帝回宫，她趁机向明帝进言，请求明帝不要把案件扩大，神情悲楚，明帝深为感动，以至于在明帝十五年二月，刘庄颁令大赦天下，将从前不算在大赦范围内的谋反之罪也算在宽大处理之列。此案能够从宽而不至于多伤人命，马明德皇后功不可没。
从此明帝才发觉皇后对政事有独到的见解，在遇到公卿大臣难以裁决的问题时，常常会让马皇后帮着分析。马皇后为他深入分析事情原委，明帝都会郑重看待，弥补了许多朝政上的缺陷。但她从未提及自己家的事，包括父亲的冤屈，虽心中酸苦，从不在明帝面前表露，因此更加得到明帝的敬重。
马皇后没有子女，明帝就让她抚养宫中贾氏的儿子刘炟。马皇后尽心抚养和培育，对刘炟的关怀无微不至，事事亲力亲为，以至于劳累憔悴，母子关系胜似亲生。
公元75年明帝去世，太子刘炟即位，是为章帝。马皇后被尊为皇太后。章帝即位后第二年，天下大旱，一些溜须拍马的大臣趁机上书朝廷，认为天旱的原因是没有封赏外戚，请求皇帝将皇太后的两个弟弟加封侯爵。但是马皇后没有答应，她专门为此发下了一道措辞严厉的诏书，再一次拒绝了为马氏家族封侯的可能。章帝读了母亲这道诏书，不禁悲叹不已，再次向母亲求情：「汉朝兴盛，舅氏被封侯，就像皇子被封王一样，是应该的。母亲诚存谦虚，难道要让我做不孝顺舅父的皇帝？何况舅舅中，一位年老，两位患病，如未加封之前有个三长两短，我只好抱刻骨之恨了。」
马明德答道：「我思虑再三，我并不是想得谦让的好名声而让儿子的名声受损，而是马家无功于国。如今又逢大旱，百姓生活困苦，这时要是封赏外戚，有违我的心意，并不是孝顺我。如果一定要封赏，必须等到阴阳调和，边境清靖的时候。」
章帝即位四年后，果然其年旱涝之灾俱无，五谷丰登，边境也平安无事。高兴的章帝立即决定晋封三个舅舅为列侯。
马皇后知道后，认为为人应当知进退，不能有奢念，希望他们能够明白自己的苦心。三兄弟遂只接受了封爵，辞去职位，不再参政议事。
东汉一代，皇帝大都年幼无知，年轻的皇太后往往要依靠外戚来把持朝政，只有马皇后一人，以史为戒，禁止外戚参政。马皇后一生勤俭，谦逊，知书识礼，明理达义。公元79年马皇后因病去世，谥号「明德」，享年41岁。明帝、章帝两朝的政治能够比较清明，史称明章之治，她的所作所为无疑是有着积极影响的。故《续烈女传》称赞她「在家则可为众女师范，在国则可为母后表仪」。