线粒体未折叠蛋白反应表明即将发生危险

错误折叠的蛋白质必须立即消除,因为它们可以在细胞中形成有毒的聚集体。LMU生物学家研究了如何在线粒体中触发这一过程,并确定了激活它的一般警报信号。

蛋白质只有在折叠成正确的三维形式时才能发挥其生物学功能。通常,这种构象很大程度上取决于蛋白质的氨基酸序列,但许多蛋白质需要辅助因素才能正确折叠。如果蛋白质折叠被扰乱(例如,在存在氧化应激的情况下),不仅非活性蛋白质积累,它们还可以产生高毒性聚集体。然而,细胞已经发展出一种监测蛋白质折叠的质量控制机制。如果检测到错误折叠的蛋白质,则称为未折叠蛋白质反应(UPR)的过程被激活,这确保蛋白质降解并恢复正常细胞功能。利用线虫Caenorhabditis elegans作为实验模型,由StéphaneRolland领导的LMU生物学家已经询问如何在线粒体中引发这种应激反应,并确定了调节这些细胞器中UPR的基本机制。他们的研究结果出现在主要期刊上细胞报告。

UPR机制存在于真核细胞中发现的几种膜结合的细胞内区室中,因此可以迅速处理细胞中任何地方蛋白质折叠的错误。为细胞提供化学能的线粒体代表一种这样的隔室。早期对秀丽隐杆线虫的研究表明,转录因子ATFS-1在启动这些细胞器中的UPR中起重要作用。通常,ATFS-1进入线粒体并迅速降解。然而,当线粒体处于应激状态时,蛋白质会重新进入细胞核。在那里它激活了编码在线粒体中实现UPR的蛋白质的基因转录。而且,这种信号通路从线虫到哺乳动物,至少部分地进化保守。

“到目前为止,触发这种细胞应激反应的信号的确切性质尚未完全了解,”Rolland解释道。“因此,我们开展了广泛的全基因组筛选,旨在系统地鉴定参与线粒体中UPR活化的所有基因和生物过程。” 筛选显示171个基因的失活激活线粒体中的UPR,并且其许多蛋白质产物定位于线粒体中。此外,许多这些基因的失活导致线粒体内膜上的电化学电位水平降低。线粒体膜电位的下降伴随着蛋白质进入细胞器的速率降低,然后激活UPR。“

线粒体蛋白含有N-末端氨基酸序列,其负责靶向线粒体。这些所谓的线粒体靶向序列可以是“强”或“弱”,这取决于它们的氨基酸组成。虽然具有“强”线粒体靶向序列的蛋白质即使具有低膜电位也可导入线粒体,但具有“弱”线粒体靶向序列的蛋白质不能。Rolland及其同事提出,具有“弱”线粒体靶向序列的转录因子ATFS-1充当传感器,其检测并响应线粒体膜电位的下降。如果电位变得异常低,则阻止ATSF-1进入线粒体。由此导致其在细胞质中的浓度升高导致其进入细胞核,其中它激活线粒体UPR所必需的基因的转录。由这些基因编码的蛋白质具有“强”线粒体靶向序列,因此可以导入线粒体,尽管它们具有低膜电位以恢复线粒体功能。

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