瘟疫往往发生在政局混乱的时期。西汉哀帝崩，年仅九岁的平帝即位，皇太后临朝称制，而实际政权操纵在王莽手里，西汉皇帝变成了傀儡。
在王莽掌权时期，由于政局和经济的混乱，疫病的传播十分频繁。平帝元始二年夏天，北方地区出现大面积的干旱，在今山东地区又出现了蝗灾，青州郡受灾尤其严重，民众被迫迁移出世世代代的居住处，流落他乡。在流民中，疾疫流行，死亡现象十分普遍，平帝不得不下诏赐死者家葬钱数。根据“赐死者一家六尸以上葬钱五千，四尸以上三千，二尸以上二千”句，想来因疫而全家死绝的也不会仅是个别的现象。
在这期间，曾举贤良方正，申屠刚在对策中说：“今承衰乱之后，继重敝之世，公家屈竭，赋敛重数”，百姓困乏，“疾疫天命，盗贼群辈，且以万数”，并且认为这是自汉兴以来从未有过的事情。隗嚣也说王莽专权期间“攻战之所败，苛法之所陷，讥馑之所夭，疾疫之所及，以万万计。其死者则露尸不掩，生者则奔之流散，幼孤妇女流离系虏。”社会混乱，疾疫也多。
新朝时期，王莽派冯茂带兵镇压钩町。冯茂带了这支数万人的部队在西南祟山峻岭中转战三年，不但没有镇压当地的蛮夷暴动，相反部队中疫疾广泛传染，死掉的土兵和军官达到十之六七，西南地区一片混乱动荡。这次征战后，王莽又派十数万兵众进山与蛮夷作战，不久，部队进入深山之中，疫疾又重新开始流传。不到三年，数万士兵死于疫病之中。班固说新朝经战斗死亡、缘边四夷所系虏、陷罪、饥疫、人相食，“及莽未诛，而天下户口减半矣。”(《汉书》卷24(食货志))说明疫病对战争的成败影响很大，并深深地影响着民心。
王莽新朝后期，各地农民起义纷纷揭竿而起，共立刘秀的族兄刘玄为更始帝，彻底推翻了王莽的统治。
瘟疫伴着乱世起，篡权揽政终不长。
西汉已到黄昏暮，天灾疫疾送终场。