1857年11月，英法大军近6000人在珠江口集结完毕。美国新任公使列维廉(威廉·里德)和在天津遭拒的俄使普提雅廷也到达香港，与英法磋商。美俄的伎俩是，在「中立」和「调停」的幌子下配合英法的行动，并乘机向中国政府欺诈勒索。叶名琛认为英法是黔驴技穷和虚张声势，接其奏报的咸丰帝也以为胜算在握。12月中旬，额尔金和葛罗分别向叶名琛发出照会，提出进入广州城、商议修约、赔偿损失等要求，对纯属英方无理取闹的「亚罗」号事件则未再提。同时，英法联军侵入珠江，逼近广州。
叶名琛对英法的要求一一据理驳斥，但仍不事抵抗，还听信据称两国无心大动干戈的传言。24日，联军发出最后通牒，限广州守军在48小时内撤至城外。叶名琛照旧稳坐泰山。28日，联军向广州发起进攻。30日，广州失陷。叶名琛遭俘，被押往加尔各答。他自比海上苏武，于次年4月逝于异国。
占领广州后，英法侵略者命令投降的广东巡抚柏贵出面主持政务。身为傀儡的柏贵不向北京报告实情，还说自己是「苟且忍耐，曲为羁縻」。到1858年2月，咸丰帝才从湖南巡抚骆秉章那里获知广州实已沦陷，但他以太平天国为心腹大患，对外仍以「怀柔」为上。
2月中，英、法、美、俄使节通过上海方面向清政府发出照会，提出大量利益要求，包括公使驻京、增开口岸、外人至内地游历和修订税则等。英法还威胁说，若中方在3月底之前不派遣钦差大臣赴上海谈判，即举兵北上。随后，他们乘舰前往上海。他们在此得到的答覆是，英法美使臣应回广东商谈，俄使则应前往黑龙江。四国使节不予接受，于4月中率舰抵达大沽口，要求与清政府的全权代表在北京或天津谈判。
清廷派仓场侍郎崇纶前去交涉，英法代表因其级别低和没有全权而拒绝会见。清廷又以直隶总督谭廷襄为钦差，额尔金和葛罗认为他须获全权，谭称中国并无此种办理，双方的谈判遂迟迟未启。谭廷襄与列维廉和普提雅廷有所接触，他知道美俄皆有渔利之心，但仍存望其调停之意。对咸丰帝来说，所能作出的最大让步不过是减税和增开闽粤小口岸各一，他还要求英法先交还广州。一事无成的额尔金和葛罗决定采取强硬行动。5月20日上午，英法联军向大沽炮台发动攻击，两小时后即占领之。数日后，侵略军进抵天津城郊。惊恐的咸丰帝急忙派大学士桂良和吏部尚书花沙纳赴津交涉，还任命僧格林沁为钦差大臣，负责加强京畿防务。
6月初，桂良、花沙纳与四国的代表分别展开谈判。因英法坚持中方代表须有全权，咸丰只好准许桂良、花沙纳「便宜行事」，实际上他们仍须不断征询北京的意见。与英法的谈判是交涉的重心，中英谈判则是重中之重。英方索要的权益最多，对一些重点要求的坚持也最力。对于很多权益，其它国家乐于先由英人逼迫清廷让与，再凭最惠国待遇坐享其成。对开放长江、允许英人到内地游历和准许英使驻京这三项要求，清廷很难接受。它担心开放长江和内地造成外人势力深入腹地，并与内地「乱党」相联合。它最不愿看到北京驻使，害怕这严重损害朝廷的威望，更便于外人向己施压，并使反清力量和外人在京城危险地联成一气。英方以进军北京相威逼，清廷只得屈服。
1858年6月26日，中英天津条约签订。它的重要内容是：两国「交派秉权大员」至两国首都，英国驻华官员及眷属可长期居住或随时出入北京，可租地租屋和雇佣仆役，英使觐见清帝之礼与觐见欧洲君主时相同；中方委派一名内阁大学士尚书办理与英使文移、会晤等事；日后中方派使赴英，享有同等优待；英人可持由领事发放和地方官盖印的执照往内地游历和通商，「江宁等处，有贼处所，候城池克复之后，再行给照」；开放长江口岸，镇江在一年后开埠，其余「俟地方平靖」由双方后商议，自汉口以下至海共选择不超过三处长江口岸开放(后定为汉口、九江和镇江)；增开牛庄(后改营口)、登州(后改烟台)、台湾(后改台南)、潮州(后改汕头)、琼州为口岸；中方保护基督教的传授习学者；双方尽快于上海会商新税则；公文叙及英国官民，不得使用「夷」字。
该约专条规定，中方赔偿英国商民损失和军费共白银400万两，赔款付清后英方交还广州。次日，中法天津条约签订，重要内容是：法国公使可进入北京办理要务，若别国公使获准常驻北京，法国也享此待遇，中国派往法国使节可与他国使节享受同样待遇；增开琼州、潮州(后改汕头)、台湾(后改台南)、淡水、登州(后改烟台)、江宁六口；法人可凭执照去内地游历；中方对持执照赴内地的天主教传教士厚待保护，对信崇天主教而循规蹈矩的中国人免于惩治。该约补遗规定，中方将西林知县革职和永不叙用，赔偿法国商民损失及军费200万两，赔款付清后法军退出广州。这两个不平等条约使中国的利权再受严重侵害，为列强势力进入中国内地敞开了大门，令清政府的闭关锁国堡垒坍塌殆尽。
中美、中俄谈判与中英、中法谈判同时进行着。列维廉和普提雅廷以代向英法「说合」为幌子，诱使清廷接受本国的要求。清政府对俄美的调停不无幻想，认为先将这两国打发也可削弱英法的气焰，还觉得它们的索求远非那般「苛刻」，遂于6月13日轻易缔结了中美和中俄天津条约。中美条约对最惠国待遇作了更详细的规定，另有如下重要内容：美使可至北京办理要务，但每年不得超过一次，到京后须尽快办理；若中方同意他国公使驻京，美国也享有该权利；增开潮州（后改汕头）、台湾为通商口岸。
中俄条约的重要内容是：中国开放上海、宁波、广州、福州、厦门、台湾(后改台南)、琼州为通商口岸，俄国可在各口岸派驻领事、停泊军舰、买地造屋，还享有最惠国待遇、领事裁判权和自由传教权。它还规定两国派员查勘未定之边界，显现了俄国夺取中国领土的企图。此前，沙俄已利用清廷的内外交困在黑龙江地区采取了行动。5月底，曾在广州苟且乞降的清朝黑龙江将军奕山与俄国东西伯利亚总督尼古拉·穆拉维约夫在瑷珲会晤。穆拉维约夫要求订立新的界约，奕山不从，但俄方稍行军事恫吓即令其屈服。
5月28日，双方签订了中俄瑷珲条约，黑龙江以北60多万平方公里的大片中国领土被划归俄国，乌苏里江以东40万平方公里的中国领土也被定为中俄共管。中俄天津条约签订时，桂良等人尚不知道这个瑷珲条约。清廷获知该约后，将奕山处分，对条约也未批准。
10月，桂良、花沙纳等在上海与英方就修订税则展开谈判。11月初，双方订立了新的通商章程。新的中法和中美通商章程也随后签订，内容与前者大体相同。它们的重要内容是：对进出口税中的多数予以削减，少数略有增加，对进口的烟、酒、化妆品等消费品免税，对未列入税则而又不免税的货物实行5%税率，洋货运销内地或输出土货，一律只征2.5％的子口税；外国人「应邀」帮办中国海关税务；鸦片贸易合法化，改其名为「洋药」，每百斤征税30两。
咸丰帝还想取消外使进京、开放长江和外人至内地游历等约定，要求桂良等与英方磋商，甚至愿以免征外国货物关税为交换。桂良等对此并不积极，这无异于与虎谋皮，免除关税在财政上也很难成立。在咸丰帝逼迫之下，他们才正式提出使节驻京问题。经反覆劝说，额尔金有所松动，称英使可以进出北京办理公务，但不在北京长住。
到了1859年，清廷须与列强交换经各国政府批准的条约了，中英、中法、中俄条约皆有届时至北京换约的规定。4月，中俄在北京完成换约。自清初以来，俄使至京已有多次。对于其它国家，咸丰帝则希望在上海换约，但也做了在北京换约的准备。6月初，英美新任驻华公使弗雷德里克·普鲁斯(额尔金之弟)、华若翰(约翰·沃德)和再任法国驻华公使的布尔布隆在上海会合，桂良劝其不要北上，英法使节以武力相威胁，坚持进京换约。
6月20日，三国公使乘舰到达大沽口，欲经白河入京。僧格林沁已加强当地的防御，英方则要求中方撤除航道上的障碍物。中方回复说，大沽口设防颇多，不便进入，请各使在稍北的北塘登陆入京(这是传统的贡道)。中方的安排无可非议，傲慢专横的普鲁斯则决意要走大沽口。6月25日上午，英法军队(主要是英军)向大沽炮台发动进攻，中国守军奋力抵抗，僧格林沁亲自督战。战至夜晚，侵略军遭到重创，有10艘左右的军舰被击沉击伤，数百人死伤，守军只有直隶提督史荣椿以下32人阵亡。在战斗中，美舰不顾本国一直标榜的「中立」姿态，给予了英军一定协助。事后，普鲁斯和布尔布隆退回上海。华若翰则同意按清廷指定路线进京，最后在北塘完成了换约。
大沽之役获胜后，担心「兵连祸结」的咸丰帝欲安抚英法，仍许进京换约，但对条约无意全盘接受。两江总督何桂清遂在上海与英法使节接触，华若翰也应允出面调停，但均无效果。虽然普鲁斯的所作所为在英国国内颇受非议，帕麦斯顿内阁还是支持对中国增兵讨伐，巴黎也再次与伦敦合作。1860年2月，额尔金和葛罗重被任命为赴华特使。随他们侵华的是18000名英军和7200名法军，分别以詹姆斯·格兰特和夏尔·孟陶班为总司令。
3月，普鲁斯和布尔布隆发出照会，以举兵北上、截断漕运和停付关税为威胁，要求中国政府就大沽事件道歉、允许外使自白河进京、完全履行天津条约和增加赔款。英法大军也陆续抵达上海集结，并开始行动。咸丰帝一心盼和，只求降低要价，见外人不依不饶，又陡作强硬。在4月的一份上谕中，他声称惟有决战，并将「所有前议条约，概作罢论」。英法军队于4月占领定海，在5、6月间又进占大连和烟台，将这两地分别作为英军和法军的前哨基地。
5月初，江南大营也被太平军攻破。咸丰帝又指望何桂清等对外人「反覆开导」，并同意外使驻京和开放长江之外的其他各款约定。何桂清素来亲近列强，是上海买办集团利益的代表，他主张全部接受英法的要求，并请其帮助攻打太平军。咸丰帝反对这样做，又逢太平军连克常州、苏州等地，遂于6月将何桂清革职，由苏沪的另一著名买办官僚薛焕接任。面对英法舰队即将再犯天津海口的局势，薛焕力主妥协求和，称英法是和是战依中国举动而定，咸丰帝打算在两国代表抵达天津海口时再加「开导」。
但是，英法联军无意提供被「开导」的机会，决心一开始就用炮弹说话。7月，额尔金和葛罗分别到达大连和烟台，英法大军也准备完毕。他们决定从未设防的北塘登陆，再抄袭大沽炮台。8月1日，联军开始在北塘登岸，10余天后大举进攻。僧格林沁的蒙古骑兵虽然骁勇，也无法抵挡西洋的枪炮。清廷派员欲护送英法使节进京换约，亦遭拒绝。
8月21日，英法联军攻陷大沽北炮台。24日，天津失守。咸丰帝立即委任桂良和直隶总督恒福为钦差大臣，赴天津谈判。英法方面提出开放天津通商、增加赔款、同意以往条约各款和使节带兵进京换约等要求，咸丰帝拒绝全部接受，尤惧外兵进京。9月初，联军向北京的门户通州前进。咸丰帝决定「剿抚并用」，派怡亲王载垣、军机大臣兼兵部尚书穆荫为「便宜行事钦差大臣」再去议和，还宣布要「御驾亲征」，但也在考虑逃往热河。14日，载垣在通州与造访的巴夏礼达成协议，同意了英法在天津提出的各款。此前，载垣与英法方面接洽并不顺利，又闻联军仍在前进，遂以为和局难成，并奏报京师。
咸丰帝接报后，决定迎战。获知巴夏礼前来后，他认为在广州挑起事端、在历来交涉中态度强横的巴夏礼是英方的主谋之人，下令可将其扣押「以杜奸计」。这道旨意到达通州时，载垣和巴夏礼已达成和议。17日，巴夏礼又来通州，要求允许英法使臣亲向皇帝递交国书，载垣认为事关「国体」，断不能应允。巴夏礼坚持不让，载垣觉得和议濒临破裂。18日，巴夏礼等英法人员共39人被扣押。联军于当日大举进攻，大败僧格林沁所部于张家湾，攻占通州。21日，清军又惨败于八里桥，受伤的清将胜保将被扣的英法军官各一斩首以泄愤。
咸丰帝任命异母弟恭亲王奕欣督办和局，自己于22日逃往热河。奕欣照会英法，要求停战，表示接受先前达成的和议。额尔金等坚持先释放被扣人员，再谈停战订约，对于向皇帝亲递国书则无强求之意。由于联军索人甚急，一时也未进攻北京(是在进行军事准备)，奕欣以为他们因为顾忌巴夏礼等才未轻举妄动，更视这些人为筹码，主张歇兵签约之后再放人。联军以攻城相威胁，要求放人。
10月6日，联军进至德胜门和安定门外，并尾追溃败的清军至圆明园。他们闯入园中，将珍宝财物洗劫一尽。此时，一直避居城外的奕欣同意放人。在人心惶惶的北京城中，留守官员也无心御敌，虽然各地勤王之师正在赶来。8日，巴夏礼等数人被释放。英法方面又威逼交出安定门以保证进城谈判代表的安全，并释放所有被拘人员。在前一问题上，奕欣打算拖延，城中的的王公大臣不以为然。13日，安定门被交由联军占领。同时，从不同地点找到的被拘外人也尽被释放，但当初遭扣的39人中有20人因被杀、饥饿和受虐而死。
对此，额尔金和葛罗各要求赔偿「恤金」白银30万和20万两，但这远不令额尔金解气。他认为，「若单要求赔款，在这种扰乱的情形中，中国政府，除了民脂民膏以外，也付不出大笔款项。其次，或是要求清政府交出那般苛待英人和破坏和约的人们，一些可怜的属员，也许要呈现出来，作替身了。」他要求将圆明园毁为平地以作惩罚，该地也被认为是部分「英法侨民所受痛心疾首惨刑而死之地」。葛罗反对这样做，但未力阻。对于英人不待清廷同意即要焚园，奕欣也未及时获悉。
10月18日，英军在圆明园内大举纵火，将这一园林艺术的瑰宝化为灰烬。这一骇人行为无论有何理由，都不能不说是一桩野蛮暴行。事后，奕欣依然接受了包括恤金要求在内的全部议和条件。10月24日和25日，他分别与英法代表就天津条约换约，并签订续增条约，即中英、中法北京条约。
中英条约的重要内容是，当年桂良等人在上海与额尔金就英使驻京问题所定之议无效，英使是否常驻北京由英国决定；赔偿英国白银800万两；天津开放为通商口岸；凡有情愿出国做工的华人，俱准与英人立约，可单身或携带家属赴通商各口出洋；京外英军开赴天津、大沽、登州、北海和广州等处，赔款交清后撤离；中国割让广东九龙司地方给英国。
中法条约也规定赔款800万两，在开放天津、允许华民出国做工和法军撤退问题上的规定与英约相同或相似。它还规定：清帝宣布任各处军民人等传习天主教，滥行查拿者将予处分；赔还先前从天主教徒那里没收的教堂、田地和房舍等。在谈判中充当翻译的法国神甫还在中法条约中文本中私自加入了「并任法国传教士在各省租买田地、建造自便」一款，清廷竟未发觉。
与此同时，俄国的侵华步伐也未停止。瑷珲条约墨迹未干，穆拉维约夫又侵入了乌苏里江以东地区。在1859年4月交换天津条约之际，俄方提出以黑龙江和乌苏里江为中俄边界，清廷加以拒绝，称黑龙江以北之地也仅借俄人暂住。大沽之役后不久，俄国使节尼古拉·伊格那提耶夫又为边界一事来到北京。他在北京居留颇长，但终未如愿。
1860年5月，伊格那提耶夫前往上海，欲？？借英法之力达到目地。他为英法出谋划策，提供了京津地区的大量情报。英法大军进逼北京之际，伊格那提耶夫也重返故地。他借调停之名，诱使奕欣接受俄方的要求。奕欣对他并不信任，但怕俄人趁乱惹是生非，以息事宁人为本。结果，中俄于11月14日也签订了续增条约，即中俄北京条约。
根据之，中俄东段边界以黑龙江、乌苏里江为界，黑龙江以北、乌苏里江以东划归俄国。这确认了瑷珲条约中中俄以黑龙江为界的条款，但将其中定为中俄共管的乌苏里江以东大片土地也划归了俄国。
该约还对中俄西部边界的走向作了大致规定，即沿山岭、大河的走向以及中国常驻卡伦而行，从沙宾达巴哈界牌起，经斋桑湖、特穆尔图淖尔至浩罕。这不仅使一些中国领土被划入俄境，还为俄国日后侵吞更多的中国西北领土埋下了伏笔。该约还规定，俄国还可在伊犁、塔尔巴哈台、喀什噶尔设领事官，中俄东部边界地区则实行免税贸易，等等。